Hemocromatose: Uma Atualização de Conceitos

Artigo / Article

HEMOCROMATOSE: UMA ATUALIZAÇÃO DE CONCEITOS

HEMOCHROMATOSIS: AN UPDATE OF CONCEPTS

FRANCISMAR PRESTES LEAL, Prof. Assistente da Disciplina de Hematologia das Faculdades INGÁ

MÁRIO DOS ANJOS NETO FILHO, Prof. Dr. Adjunto da Disciplina de Farmacologia das Faculdades INGÁ

SABRINA APARECIDA FOLMANN, Acadêmica do curso de Graduação em Farmácia das Faculdades INGÁ

VILAINE OCHNER CASATI, Acadêmica do curso de Graduação em Farmácia das Faculdades INGÁ

Endereço para correspondência: Francismar Prestes Leal, Faculdades Ingá (Uningá), Av. Colombo, 9727, CEP 87070-810, Maringá, Paraná, Brasil; e-mail: fp.leal@uol.com.br

RESUMO

O ferro é um elemento químico essencial para o organismo humano, responsável por inúmeras reações fisiológicas. Quando há sobrecarga de ferro, entretanto, nosso organismo não é capaz de excretá-lo adequadamente, o que pode resultar em lesões a células, tecidos e órgãos. A sobrecarga de ferro pode ser classificada como primária ou secundária. A primeira resulta de defeito primário na regulação da homeostasia do ferro no organismo, o que se observa nos pacientes com hemocromatose hereditária (HH), os quais apresentam aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro, habitualmente associado à mutação do gene HFE. A sobrecarga de ferro secundária é vista em doenças que cursam com anemia hemolítica e/ou eritropoese ineficaz e requerem múltiplas transfusões de hemácias. O acúmulo progressivo desse íon pode ocasionar lesão celular e tecidual, fibrose e insuficiência funcional, especialmente no fígado, coração, pâncreas, pele e articulações. O diagnóstico da sobrecarga de ferro é baseado em níveis aumentados da saturação da transferrina e da ferritina séricas, na pesquisa de mutações genéticas (habitualmente do gene HFE) e na biópsia hepática. O tratamento consiste em ajustes da alimentação, flebotomias terapêuticas e, eventualmente, quelação medicamentosa do ferro em excesso.

PALAVRAS-CHAVE: Sobrecarga de Ferro; Hemocromatose; Ferritinas.

ABSTRACT

Iron is an essential ion for the human body, responsible for numerous physiological reactions. When there is iron overload, however, our body is unable to excrete it properly, which can result in injury to cells, tissues and organs. Iron overload can be classified as primary or secondary. The first result of primary defect in the homeostasis of iron, as observed in patients with hereditary hemochromatosis, which have increased absorption of iron, usually associated with mutations of the HFE gene. The secondary iron overload is seen in disorders which have ineffective erythropoiesis and/or hemolytic anemia and require multiple transfusions of red blood cells. The progressive accumulation of this ion can cause cell and tissue damage/fibrosis, and organic functional impairment, especially in the liver, heart, pancreas, skin and joints. The diagnosis of iron overload is based on increased serum levels of transferrin saturation and ferritin, presence of certain genetic mutations (usually HFE gene) or/and liver biopsy showing this overload. The treatment consists of diet adjustments, therapeutic phlebotomy and, possibly, iron chelation.

KEYWORDS: Iron Overload; Hemochromatosis; Ferritins.

INTRODUÇÃO

O ferro (Fe) é um metal natural, sólido, denso e acinzentado, da família 8B da Tabela Periódica de Elementos Químicos, capaz de formar fisiologicamente compostos ferrosos, bivalentes (Fe2+), e férricos, trivalentes (Fe3+), que reagem quimicamente com ácidos, com a água, com o oxigênio e demais gases atmosféricos1 (FELTRE, 1994). O ferro é um íon vital para o ser humano, sendo essencial no metabolismo energético celular e no transporte de oxigênio2 (CANÇADO, 2009).

Em adultos normais, a quantidade total de ferro é de aproximadamente 3,0 g a 4,0 g, correspondendo a 35-40 mg/kg de peso corporal nas mulheres e 45-50 mg/kg nos homens, a maior parte (1,5 g a 3,0 g) ligada ao heme da hemoglobina. Uma pequena fração (300 mg) é encontrada na mioglobina, na catalase, nos citocromos e como ferro plasmático de transporte. O restante do ferro (600 mg a 1,5 g) é armazenado sob a forma de ferritina ou de hemossiderina nas células do sistema mononuclear fagocitário, principalmente no fígado, no baço e na medula óssea (CANÇADO & CHIATTONE, 2010). A quantidade de ferro do corpo humano é controlada por várias proteínas participantes da sua homeostasia e as principais células reguladoras deste processo são enterócitos, macrófagos, hepatócitos e eritroblastos (SANTOS et al., 2009).

A quantidade de ferro absorvida diariamente equivale à quantidade excretada (± 1 a 2 mg/dia), e 20-30 mg/dia de ferro do organismo são continuamente reciclados através de um eficiente sistema de reutilização do metal (ANDREWS, 1999; PORTER, 2001). A absorção do ferro é feita pelos enterócitos duodenais, através das proteínas de transporte DMT1 (transportador de metal divalente 1), após redução do Fe+3 à Fe2+ pela redutase DcytB (citocromo b duodenal), e HCP1 (proteína carreadora de heme 1), quando na forma de heme, após digestão enzimática da hemoglobina e da mioglobina (SANTOS et al., 2009). Parte do ferro inorgânico é incorporada pelas mitocôndrias dos enterócitos para uso próprio e outra parte atravessa o citoplasma, entrando na corrente sanguínea. Quando na forma de heme, o ferro é separado pela enzima heme-oxigenase e só então é destinado ao sangue (LORENZI et al.,2003).

O armazenamento e o transporte do ferro dependem da demanda corporal do íon. Se a necessidade for baixa, ele permanecerá no enterócito ligado à ferritina e será eliminado quando da descamação do epitélio intestinal. Se houver maior necessidade de ferro pelo organismo, ele será transportado para fora do enterócito em direção ao plasma para se ligar à transferrina (GROTTO, 2010). Esse transporte de ferro através da membrana basolateral do enterócito é mediado pela ferroportina, que leva o Fe²+ ao plasma, sendo este oxidado a Fe3+ pela hefaestina, o que facilita a ligação à transferrina. A inibição da exportação de ferro pela ferroportina é realizada pela hepcidina. Assim, quando existem altas concentrações de hepcidina no plasma, grande parte do ferro será retida no enterócito e desprezada na luz intestinal (SANTOS et al.,2009).

O organismo humano não é capaz de aumentar fisiologicamente a excreção de ferro, mesmo em condições de sobrecarga deste metal. Assim, o aumento progressivo do aporte de ferro leva à sobrecarga patológica do mesmo, que é altamente reativo e danoso ao organismo quando livre. Isto fez com que os organismos superiores desenvolvessem mecanismos capazes de manter o ferro ligado a proteínas de transporte ou armazenado sob a forma de ferritina ou hemossiderina, com o intuito de limitar a participação do ferro em reações oxidativas lesivas ao organismo, além de estocá-lo (ANDREWS, 1999).

O fígado é o principal local de armazenamento do excesso de absorção de ferro por via intestinal, enquanto o acúmulo de ferro no sistema mononuclear fagocitário decorre do aumento da atividade macrofágica com retenção de hemácias autólogas, na hemólise crônica, ou heterólogas, nos casos de transfusão de hemácias. Na falta de tratamento adequado, o ferro em excesso deposita-se lentamente em várias células, tecidos e órgãos, principalmente no fígado, baço, miocárdio, glândulas diversas e medula óssea, ocasionando lesão celular e tecidual, fibrose e insuficiência funcional (BRITTENHAM et al., 1994).

O principal mecanismo de toxicidade do ferro está relacionado ao ferro livre, ou seja, não ligado à transferrina (non-transferrin-bound iron, NTBI), mais especificamente a fração redoxiativa denominada de ferro plasmático lábil (labile plasma iron, LPI). Quando a quantidade de ferro absorvido ultrapassa a capacidade quelante do organismo, ou seja, de armazená-lo e "neutralizá-lo", ocorre saída de ferro dos macrófagos para a circulação e, ultrapassada a capacidade de saturação da transferrina sérica, o ferro livre em excesso deposita-se em células parenquimatosas (ESPOSITO et al., 2003; POOTRAKUL et al., 2004). O ferro livre catalisa reações oxidativas e a síntese de radicais superóxidos e hidroxilas. A conversão do superóxido em H2O2 pela superóxido-dismutase causa a peroxidação de lipídeos da membrana de várias organelas celulares, como mitocôndrias e microssomos, com consequente dano celular, fibrose reativa e esclerose (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

A sobrecarga de ferro pode ser classificada como primária ou secundária. A primeira resulta de defeito primário na regulação orgânica da homeostasia do ferro, o que se observa nos pacientes com hemocromatose hereditária (HH), os quais apresentam aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro, habitualmente associado à mutação do gene HFE (CAMASCHELLA, 2005). A sobrecarga de ferro secundária é vista em doenças congênitas ou adquiridas que cursam com anemia hemolítica e/ou eritropoese ineficaz e requerem múltiplas transfusões de hemácias, o que se observa nos pacientes com talassemia maior, anemia falciforme, mielodisplasia, anemia de Fanconi, entre outras (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

Tabela 1. Desordens relacionadas à sobrecarga de ferro

1- Hemocromatose Tipo 1 (Adulto); 6p21.3; Mutações do gene HFE; Autossômica Recessiva.

2- Hemocromatose Tipo 2A (Juvenil); 1q21; Autossômica Recessiva.

3- Hemocromatose Tipo 2B (Juvenil); 19q13; Mutações do gene Hepcidina (Peptídeo Antimicrobiano); Autossômica Recessiva.

4- Hemocromatose Tipo 3; 7q22; Inativação do Receptor 2 da Transferrina; Autossômica Recessiva.

5- Hemocromatose Tipo 4; 2q32; Mutações do gene da Ferroportina; Autossômica Dominante.

6- Hemocromatose Tipo 5 (Sobrecarga Japonesa); 11q12-q13; Mutação do gene H-Ferritina; Autossômica Dominante.

7- Porfiria Cutânea Tarda; 1p34; Autossômica Dominante/Esporádica.

8- Sobrecarga de Ferro Africana; Autossômica Dominante.

9- Sobrecarga de Ferro Neonatal; Transferência de ferro intra-útero; Mutação da DMT1; Heterogênea.

10- Atransferrinemia; 3q21; Mutações do gene da Transferrina; Autossômica Recessiva.

11- Aceruloplasminemia; 3q23-q24; Mutações do gene da Ceruloplasmina; Autossômica Recessiva.

12- Síndrome Hiperferritinemia/Catarata Hereditária; 19q13.1-q13.3.3; Mutações do gene L-Ferritina; Autossômica Dominante.

13- Ataxia de Friedreich ; 9p23-p11,9q13; Mutações do gene Frataxina; Autossômica Recessiva.

14- Beta-talassemia (major); 11p15.5; Mutações do gene B-globina + Hemólise + Transfusões; Autossômica Recessiva.

15- Anemia Falciforme e outras Anemias Hemolíticas Hereditárias; Mutações diversas + Hemólise + Transfusões; Heterogênea.

16- Anemia Sideroblástica Hereditária Ligada ao X; Xp11.21; Mutações do gene d-ALA Sintase; Ligada ao X.

17- Deficiência de Piruvatoquinase; 1q21; Mutações do gene da Piruvatoquinase; Autossômica Recessiva.

18- Deficiência de G6PD; Xq28; Mutações do gene da G6PD;Ligada ao X.

19- Anemia Diseritropoética Congênita Tipo I; 15q15.1-q15.3; Eritropoese Ineficaz; Autossômica Recessiva.

20- Anemia Diseritropoética Congênita Tipo II; 20q11.2; Eritropoese Ineficaz; Autossômica Recessiva.

21- Anemia Diseritropoética Congênita Tipo III; 15q21; Eritropoese Ineficaz; Autossômica Dominante.

22- Neurodegeneração Associada à Pantotenatoquinase; 20p13-p12.3; Mutações do gene Pantotenatoquinase 2; Autossômica Recessiva.

23- Desordens Adquiridas: Transfusão de Hemácias; Excesso Iatrogênico de Ferro; Mielodisplasia (ARSA); Shunt Portocaval; Hepatopatia Crônica; Hiperferritinemia Dismetabólica.

Fonte: Adaptado de Wintrobe’s Clinical Hematology, 11th Edition, pg 1046.

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA

A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença caracterizada por sobrecarga de ferro em diferentes células, tecidos e órgãos (CANÇADO & CHIATTONE, 2010). Este distúrbio foi relatado pela primeira vez em 1865 por Trousseau, seguido por Troisier em 1871, que descreveram casos de dois pacientes parisienses diabéticos cujas autópsias revelaram hepatopatia com deposição de um pigmento “ferroso” (TROUSSEAU, 1865; TROISIER, 1871). Em 1889, Von Recklinghausen (VON RECKLINGHAUSEN, 1889) chamou a desordem de “hemocromatose” (do grego, haima: sangue e chromatos: cor), após evidenciar acúmulo de ferro em vários órgãos na autópsia de doze doentes com cirrose hepática, acreditando que este ferro viesse do sangue (VIZINHO et al., 2009).

Vários autores tentaram encontrar uma tendência genética na HH (SHELDON, 1935; SIMON et al., 1976), mas apenas em 1996, um grupo de pesquisadores americanos (FEDER et al., 1996) identificou, na posição 6p21.3 do braço curto do cromossomo 6, o gene da hemocromatose, pertencente ao HLA (complexo de histocompatibilidade principal humano), inicialmente denominado de HLA-H (H de hemocromatose), e, posteriormente, de gene HFE (High Iron Fe; classical hereditary hemochromatosis). Assim, a HH é na maioria das vezes uma doença autossômica recessiva, associada a mutações do gene HFE, caracterizada pelo aumento inapropriado da absorção intestinal de ferro, com acúmulo progressivo desse íon especialmente no fígado, coração, pâncreas, pele e articulações, podendo ocasionar lesão celular e tecidual, fibrose e insuficiência funcional.

Epidemiologia

Estudos populacionais indicam que a HH teve origem no norte da Europa, em populações nórdicas ou celtas. A mutação C282Y do gene HFE é a mais frequente em indivíduos caucasianos do noroeste da Europa, da América do Norte, da Austrália e da Nova Zelândia; na Europa oriental e meridional, na África do Norte e no Oriente Médio, sua frequência é menor, e em populações asiáticas, africanas ou afrodescendentes das Américas Central e do Sul, é pouco encontrada. Estudos em populações dos Estados Unidos da América, da Austrália e da Europa demonstraram que a frequência de homozigotos para a mutação C282Y é de 0,2-0,7%, e de heterozigotos é de 7-14%. A mutação H63D do gene HFE é duas ou três vezes mais frequente que a C282Y, e a prevalência de heterozigotos para esta mutação varia entre 15 e 40%, e de homozigotos entre 2,5 e 3,6%. A frequência do genótipo C282Y/H63D é de aproximadamente 2%. A mutação C282Y do gene HFE é três a oito vezes menos frequente em indivíduos brasileiros do que em caucasóides do norte da Europa e essa diferença provavelmente deve-se à diversidade étnica da nossa população. Já a frequência alélica da mutação H63D do gene HFE parece ser semelhante entre essas duas populações (CANÇADO & CHIATTONE, 2010). A mutação S65C é a terceira mais frequente das 37 variantes alélicas e dos vários polimorfismos em diferentes regiões do gene HFE, tendo pouca importância clínica, exceto quando associada à mutação C282Y ou outra desordem que leve a acúmulo de ferro, como uma anemia hemolítica crônica (PIETRANGELO, 2004).

Quando são analisados os pacientes com diagnóstico de HH, verifica-se que 60-100% deles são homozigotos para a mutação C282Y do gene HFE. Estima-se que menos da metade dos indivíduos homozigotos para a mutação C282Y desenvolverão evidência laboratorial e/ou clínica de sobrecarga de ferro, devido à penetrância incompleta do gene mutante. Além disso, a expressão clínica ou fenotípica dos indivíduos com mutação do gene HFE pode sofrer influência de fatores genéticos, clínicos e ambientais, que interferem no metabolismo e no acúmulo corporal do ferro. As principais condições desfavoráveis, capazes de contribuir para a progressão mais rápida da doença, são: ser do sexo masculino, consumir bebida alcoólica em excesso, estar infectado pelo vírus B ou C da hepatite, ter anemia hemolítica crônica (talassemia, anemia falciforme, esferocitose hereditária etc.), consumir vitamina C e medicamentos com ferro em excesso (ou administrar ferro por via parenteral), o aparecimento da porfiria cutânea tarda e a mutação concomitante de outro gene envolvido no metabolismo do ferro (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

Genética da Hemocromatose

Apesar da HH estar associada na maioria das vezes a mutações do gene HFE, existem outros tipos diferentes de HH, que envolvem diferentes genes (COUTO, 2007), o que nos permite classificá-la em alguns tipos básicos:

Tipo 1 – Hemocromatose Hereditária Relacionada ao Gene HFE

A HH clássica é uma doença autossômica recessiva associada a mutações de uma base do gene HFE, localizado no braço curto do cromossomo seis. Os homozigotos para a mutação C282Y, são predispostos a eventos que podem causar graves lesões em muitos órgãos, causadas pela deposição de ferro tecidual (COUTO, 2007). As mutações H63D e S65C, isoladamente, não representam maior risco de sobrecarga de ferro, mesmo na condição de homozigose; entretanto, quando associadas à mutação C282Y ou a condições patológicas capazes de alterar o metabolismo do ferro, como talassemia ou esferocitose hereditária, podem desempenhar papel importante na predisposição ao acúmulo patológico de ferro no organismo (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

A função biológica da proteína HFE ainda não é bem conhecida, mas evidências indicam que ela seja importante na síntese da hepcidina nos hepatócitos. Porém a mutação C282Y causa a ruptura da ponte de dissulfeto na ligação entre a proteína HFE e a β-microglobulina, que é essencial para o transporte e expressão da proteína HFE na superfície celular e membranas endossômicas, onde a HFE interage com o receptor de transferrina (TFR1), que medeia à captação de ferro ligado a transferrina pelas células. A mutação H63D não interfere na interação HFE – TFR1 (COUTO, 2007).

Tipo 2A – Hemocromatose Hereditária Juvenil

Doença autossômica recessiva rara associada a mutações no gene HJV (hemojuvelina), não relacionado ao gene HFE, que codifica a proteína HJV. Em alguns casos raros, foi atribuída à mutação em homozigose no gene HAMP (hepcidin antimicrobial peptide), que codifica a hepcidina, sendo reduzidos os níveis de hepcidina em indivíduos com mutações no gene HJV. Estudos in vitro mostraram que a HJV é um regulador da transcrição da hepcidina, sendo este um peptídeo produzido pelos hepatócitos em resposta pelo estímulo inflamatório e a presença do ferro. Os níveis de ferro sérico ou de saturação da transferrina podem ser sinais para a síntese de hepcidina. O aparecimento dos sintomas é precoce (entre 15 e 30 anos de idade), levando à hepatopatia, insuficiência cardíaca, arritmias, diabete e hipogonadismo hipogonadotrófico (COUTO, 2007).

Tipo 2B - Hemocromatose Hereditária por Alterações no gene HAMP

Subtipo muito raro, autossômico recessivo. Possui como característica a sobrecarga de ferro grave, ocasionada por alterações no gene HAMP (hepcidin antimicrobial peptide), que codifica a hepcidina. Os principais sintomas do paciente com esta forma da doença são cardíacos, que podem dominar o curso da doença não tratada. O tratamento em casos avançados da doença é o transplante de coração (SANTOS et al., 2009).

Tipo 3 – Hemocromatose Hereditária Relacionada ao Receptor α da Transferrina

O gene que codifica um segundo receptor de transferrina (TFR2) se expressa no fígado e é um mediador da captação de ferro ligado a transferrina pelos hepatócitos. Sua função ainda não é totalmente conhecida, porém estudos sugerem que o TFR2 tenha função na síntese hepática da hepcidina (COUTO, 2007).

Tipo 4 – Sobrecarga de Ferro Relacionada à Ferroportina

A hemocromatose hereditária do tipo IV está relacionada ao gene SLC40A1, que codifica a ferroportina. A não-atividade da ferroportina leva à retenção e acúmulo de ferro no organismo, principalmente em macrófagos do fígado e baço. Esse sequestro intracelular reduz o ferro disponível para a ligação à transferrina e utilização pela medula óssea. Assim, os valores de saturação de transferrina podem ser normais a reduzidos, e apenas na fase tardia da doença podem ficar elevados (COUTO, 2007).

Outros Tipos: Aceruloplasminemia; Atransferrinemia congênita; Hemocromatose neonatal; Hemocromatose africana (Siderose Banto); Porfiria (Cutânea Tarda), entre outras.

Sintomas e Sinais

As manifestações clínicas da hemocromatose são geralmente graduais, tardias e dependem de fatores individuais como idade, sexo, ingestão de álcool, perda sanguínea menstrual e gravidez (COUTO, 2007). O quadro clínico da doença costuma aparecer entre a terceira e quinta décadas de vida, sendo que nas mulheres esse quadro pode apresentar-se 5-10 anos mais tarde do que nos homens, devido às perdas fisiológicas de ferro que ocorrem nos períodos menstrual, gestacional e de lactação (FUJIKI; HONDA; OHARA, 1993). Os sintomas mais frequentes são fadiga, artralgia, dor abdominal, diminuição da libido, impotência sexual e perda de peso (CUNHA, 2010). Os sinais clínicos mais comuns são artropatia, diabetes, hipogonadismo, miocardiopatia e/ou arritmia, hepatomegalia, esplenomegalia, cirrose hepática e hiperpigmentação da pele. O risco de carcinoma hepático é cerca de vinte vezes maior nos pacientes com HH e é ainda mais frequente em pacientes com HH e cirrose hepática (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

Diagnóstico

O diagnóstico da HH compreende tanto a confirmação laboratorial da sobrecarga de ferro como a pesquisa das mutações do gene HFE (C282Y, H63D e S65C). Duas dosagens consecutivas de saturação da transferrina (ST) maiores que 45%, para ambos os gêneros, e da ferritina sérica (FS) acima de 200 mg/dL em mulheres e 300 mg/dL em homens, e a presença em homozigose da mutação C282Y – e, em alguns casos, C282Y/H63D – confirmam o diagnóstico (CANÇADO & CHIATTONE, 2010). A história clínica e o exame físico são fundamentais para a avaliação da presença e da intensidade dos possíveis sintomas e sinais, devendo ser considerados, também, o gênero, a idade e o tipo de comprometimento (hepático ou extra-hepático).

O exame de Ressonância Nuclear Magnética (RNM) tornou-se recentemente um importante aliado para o diagnóstico da sobrecarga de ferro, porque é um método não-invasivo que permite a quantificação indireta do conteúdo de ferro em diferentes órgãos, sendo atualmente o exame preferencial para o diagnóstico e o seguimento de pacientes com sobrecarga de ferro transfusional (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

O diagnóstico de sobrecarga de ferro pode ser confirmado por meio da biópsia hepática, quando a análise qualitativa e subjetiva por meio da coloração do ferro não-hemínico, com o azul da Prússia (Reação de Perls), detecta a presença de siderose hepática; também pode ser por meio da análise quantitativa do conteúdo hepático de ferro (CHF), e para isso utiliza-se a espectroscopia de absorção atômica, ou a espectometria de massa, que mostra valores superiores a 3 mg/g de tecido hepático seco (CANÇADO & CHIATTONE, 2010). Apesar de ser um método invasivo, a biópsia hepática é precisa para avaliar a intensidade e a extensão do processo inflamatório hepático e para a detecção de cirrose. Por isso, esse procedimento é indicado para pacientes com sorologia reagente para vírus B ou C da hepatite e para indivíduos homozigotos para a mutação C282Y com mais de 40 anos e/ou alanina aminotransferase elevada e/ou FS > 1000 mg/dL. Na ausência desses fatores, o risco de fibrose hepática é mínimo, enquanto que, na presença de dois ou três, o risco é grande e esse quadro tem impacto no prognóstico do paciente (DEUGNIER, 2008).

Tratamento

O tratamento de escolha para a HH é a remoção do excesso de ferro do organismo por flebotomias (ou sangrias) terapêuticas, um procedimento seguro, econômico e eficaz. A terapia deve ser iniciada tão logo seja confirmada a sobrecarga de ferro, preferencialmente ainda na fase assintomática da doença, sobretudo antes do desenvolvimento de fibrose ou de cirrose hepática (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

Apesar do acúmulo de ferro, os pacientes com aceruloplasminemia e os portadores da doença da ferroportina geralmente têm anemia e não respondem satisfatoriamente, ou até não toleram, à flebotomia de repetição (CANÇADO, 2009).

A flebotomia terapêutica consiste na retirada programada de aproximadamente 450 mL de sangue, que resulta na remoção de 200-250 mg de ferro do corpo. Realizam-se flebotomias a intervalos regulares, que podem variar de semanais a mensais, de acordo com a situação clínica do paciente. O tratamento pode chegar a meses ou anos, dependendo da quantidade de ferro em excesso e das condições do paciente, sendo as sangrias mantidas até a “depleção do ferro”, ou seja, uma FS menor que 25-50 mg/dL e uma ST menor que 40%, quando as flebotomias passam a ser feitas a intervalos maiores para manter a concentração de hemoglobina circulante dentro dos valores normais, sendo recomendada a realização anual de 4 a 6 sangrias nos homens e 2 a 4 nas mulheres, considerando as necessidades de cada paciente (CANÇADO, 2009), a fim de se manterem os valores de FS entre 100 e 200 mg/dL, e os de ST entre 20% e 30%. O controle dos pacientes submetidos à flebotomia deve ser feito por meio da dosagem de hemoglobina ou do hematócrito antes de cada procedimento e da dosagem da FS e da ST a cada 3 ou 4 sangrias (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

Em pacientes com anemia ou que não toleram as flebotomias, podem ser usados quelantes de ferro como a desferroxamina (Desferal®), de aplicação subcutânea ou venosa, ou o deferasirox (Exjade®) ou a deferiprona (Ferriprox®), administrados por via oral.

Outra opção para pacientes com complicações graves ou que requerem tratamento intensivo é a associação de eritrocitaférese e eritropoetina para remoção rápida do ferro em excesso, embora esse processo, assim como a quelação medicamentosa do ferro, seja mais complexo, de maior risco e de custo mais elevado (CANÇADO & CHIATTONE, 2010).

É importante também que o paciente pratique novos hábitos alimentares, evitando combinações que propiciem maior absorção de ferro, como temperar salada com limão ou ingerir frutas cítricas ou alimentos que contenham vitamina C junto com as refeições que contenham ferro. Pode-se reduzir o consumo de verduras escuras e, principalmente, de carnes vermelhas ou escuras, apesar da ausência de evidências que suportem isto, pois são alimentos ricos em ferro, assim como abster-se de bebidas alcoólicas e de manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes marinhos crus, devido ao risco de infecção por Vibrio vulnificus ou Salmonella enteritidis, potencialmente fatal (CANÇADO & CHIATTONE, 2010). A ingestão de vitamina A, betacaroteno, vitamina B12, riboflavina, ácido fólico e outros ácidos orgânicos deve ser feita com bom-senso, já que participam da hematopoese (CARVALHO, 2008).

REFLEXÕES

A mutação do gene HFE indica existência de alteração gênica relacionada à HH e maior predisposição ao desenvolvimento do fenótipo da doença, mas não é suficiente para o diagnóstico de HH. Para o diagnóstico de HH, deve prevalecer então não o genótipo mas a fenótipo da doença, isto é, a constatação de sobrecarga de ferro e suas repercussões laboratoriais e clínicas no organismo. Assim, em pacientes com suspeita de sobrecarga de ferro devem ser mensurados em jejum os níveis séricos de ferritina (FS) e a saturação da transferrina (ST), sendo a pesquisa de mutações do gene HFE indicada apenas quando há aumento de ambos, mormente da ST, e especialmente se há hepatopatia subjacente.

Nos pacientes com hemocromatose e não-homozigotas para C282Y, outras causas de sobrecarga de ferro devem ser investigadas. Naqueles com homozigose para C282Y, não há necessidade de realizar biópsia hepática para confirmar o diagnóstico de HH, exceto se houver hepatopatia (transaminases elevadas ou hepatomegalia) e FS > 1000 mg/dL, ou nos pacientes com mais de 40 anos, quando a cirrose hepática é mais provável.

A pesquisa de mutações do gene HFE também é recomendada (EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis) para pacientes com sobrecarga de ferro e porfiria cutânea tarda, carcinoma hepatocelular, condrocalcinose ou diabetes tipo 1. A pesquisa de outras mutações para hemocromatose (TFR2, SLC40A1, HAMP, HJV) pode ser considerada para pacientes com sobrecarga de ferro documentada por método direto (RNM ou biópsia hepática) e com estudo negativo para mutações do gene HFE, após descarte de outras desordens hematológicas e hepáticas. Parentes de primeiro grau do paciente índice podem ser também testados.

Pacientes com HH e sobrecarga de ferro devem ser submetidos a flebotomias (ou sangrias) terapêuticas. Aqueles sem evidência de sobrecarga de ferro atual, devem ser monitorados anualmente, até que a ST e a FS elevem-se acima do normal. Inicialmente, as sangrias (450 mL por vez) devem ser feitas a cada uma ou duas semanas, fazendo-se uma hidratação adequada e evitando-se atividade física vigorosa, 24 horas antes e depois das flebotomias. As flebotomias podem ser feitas mesmo em pacientes com hepatopatia ou outras doenças avançadas. Pacientes com HH devem ser vacinados contra as hepatites A e B, por segurança. Também devem ser avaliadas outras complicações da sobrecarga de ferro, incluindo diabetes, hipotireoidismo, osteoartropatias e cardiopatias.

Os indivíduos com HH confirmada apresentam menor sobrevida se comparados com indivíduos sem a doença e da mesma faixa etária e gênero. Porém, o diagnóstico precoce da HH e a pronta instituição do tratamento, antes do desenvolvimento de dano orgânico irreversível, tornam a sobrevida deste grupo semelhante à da população geral. Com o tratamento, ocorre melhora da astenia, das alterações hepáticas e da função cardíaca, além da estabilização do diabetes mellitus insulino-dependente e, possivelmente, de outras disfunções orgânicas secundárias à sobrecarga de ferro. Indivíduos que não procuram o tratamento, geralmente morrem de insuficiência cardíaca ou arritmias, insuficiência hepatocelular ou carcinoma hepático (CANÇADO, 2009).

Logo, é fundamental que haja mais divulgação desta doença bastante comum, todavia pouco conhecida pela população em geral e até mesmo pela classe médica. Os órgãos oficiais de saúde de cada nação devem planejar estratégias de divulgação e de orientação da população, já que a triagem genética populacional ainda não é uma realidade factível em quase todo o mundo.

O uso para fins transfusionais do sangue retirado de pacientes com HH deveria ser revisto pelo Ministério da Saúde deste e de outros países, já que não há contra-indicação médica para o uso deste sangue, na ausência de outros impedimentos. Uma unidade de hemácias de pacientes com HH contém os mesmos 200-250 mg de ferro que as demais unidades de doadores comuns. A sobrecarga de ferro é orgânica, sendo o excesso de ferro no sangue retirado apenas um mito (CDC). Em 1999, o FDA (Food and Drug Administration) dos EUA anunciou que o sangue de pacientes com HH e sobrecarga de ferro, sem outros impedimentos, é seguro para uso transfusional, desde que preenchidos os seguintes critérios: o banco de sangue não pode cobrar a flebotomia, seguindo todas as demais recomendações determinadas para o doador habitual, informando-se o FDA do procedimento. Na França e na Irlanda, o sangue de pacientes com HH, sob circunstâncias médicas apropriadas, pode ser usado para transfusão.

Um consenso recente sobre o assunto (EASL CPG board for HFE-HC) advoga o uso do sangue de sangrias terapêuticas para transfusão, na ausência de outras contra-indicações. Tal medida reduziria a burocracia associada às flebotomias terapêuticas e aumentaria a disponibilidade de sangue para uso transfusional.

BIBLIOGRAFIA

FELTRE R. Química: química geral. Vol. 1. São Paulo: Moderna, 1994.

CANÇADO RD. Aspectos atuais da hemocromatose hereditária. Prática Hospitalar, Jul-Ago/2009;64:80-84.

CANÇADO RD, CHIATTONE CS. Visão atual da hemocromatose hereditária. Rev Bras Hematol Hemoter 2010;32(6):469-475.

SANTOS PCJL; CANÇADO RD; TERADA CT; GUERRA-SHINOHARA EM. Alterações moleculares associadas à hemocromatose hereditária. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., v.31, n.3, p.192-202, 2009.

ANDREWS NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341:1986-95.

PORTER JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001;115:239-52.

LORENZI TF; D’AMICO E; DANIEL MM; SILVEIRA PAA; BUCCHERI V. Manual de hematologia: propedêutica e clínica. 3ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

GROTTO HZW. Fisiologia e metabolismo do ferro. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(Supl. 2):8-17.

BRITTENHAM GM et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med 1994; 331:567-573.

ESPOSITO BP et al. Labile plasma iron in iron overload: Redox activity and susceptibility to chelation. Blood. 2003;102:2670-7.

POOTRAKUL P et al. Labile plasma iron (LPI) as an indicator of chelatable plasma redox activity in iron-overloaded beta-thalassemia/HbE patients treated with an oral chelator. Blood. 2004;104:1504-10.

CAMASCHELLA C. Understanding iron homeostasis through genetic analysis of hemochromatosis and related disorders. Blood 2005;106(12):3710-7.

TROUSSEAU A. Glycosurie, diabete sucre. Clinique Med de l’hotel de Paris 1865;2:663.

TROISIER M. Diabete sucre. Bull Soc Anat Paris 1871;44:231.

VON RECKLINGHAUSEN FD, Haemochromatose U, Der Versammlung T, Naturforscher D, Heidelberg A, 1889, pp. 324–5.

VIZINHO R; GIRONES C; LOUREIRO R; NAMORA J. Hemocromatose hereditária e álcool: sinergismo patogénico – um caso clínico. Revista da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna, v. 16, n.3, p.156-160, 2009.

SHELDON J. Haemochromatosis, Oxford Univ. Press, London, 1935.

SIMON M, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic haemochromatosis. Gut 1976; 17: 332-4.

FEDER JN, GNIRKE A, THOMAS W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408.

PIETRANGELO A. Hereditary hemochromatosis - a new look at an old disease. N Engl J Med 2004 Jun 3;350(23):2383-97.

COUTO CA. Doenças hepáticas metabólicas: hemocromatose. Prática Hospitalar, Ano IX, n. 54, p. 107-112, Nov-Dez/ 2007.

FUJIKI EN; HONDA EK; OHARA GH. Hemocromatose, artropatia e prótese total de quadril Relato de um caso. Revista Brasileira de Ortopedia, v. 28, nºs 11/12, Nov-Dez/ 1993.

CUNHA PR. Hemocromatose hereditária. AC&T Científica. v. 1, n. 2, Abril/2010.

DEUGNIER Y, BRISSOT P, LORÉAL O. Iron and the liver: update 2008. J Hepatol. 2008; 48 (Suppl 1):S113-23.

JORGE SG. Hemocromatose Hereditária. Disponível: < http://www.hepcentro.com.br/hemocromatose.htm> Acesso em: 22.jan.2010.

DIRETRIZES Assistenciais: Protocolo de Diagnóstico e Conduta na Hemocromatose Hereditária. Disponível em:< http://medicalsuite.einstein.br/diretrizes/hematologia/Diagnostico_%20conduta_Hemocromatose_Hereditaria.pdf > acesso em: 8 Nov 2011.

CANÇADO RD. Sobrecarga e quelação de ferro na anemia falciforme. Rev Bras Hematol Hemoter 2007;29(3):316-326.

CARVALHO RBB; FERREIRA HM; DA SILVA KM; TEIXEIRA EA; CARVALHO RJ. Hemocromatose: um enfoque nutricional. Pleiade, v. 2, n. 2, p. 111-118, jul./dez. 2008.

EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol (2010). doi: 10.1016/j.jhep.2010.03.001.

Publicado com alterações no Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research, vol.1, n.1, pp.18-27 (Dec 2012-Feb 2013).